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RÔLE DES AQUAPORINES DANS LE MAINTIEN DE L'ÉQUILIBRE HYDRIQUE
Bruno CORMAN
Service de Biologie Cellulaire, CEA, Centre d'Etudes de Saclay,
Gif-sur-Yvette, 91191
Après avoir transité dans le tube digestif et avoir été absorbées, les molécules d'eau se déplacent rapidement dans les différents compartiments de l'organisme. Elles gagnent les espaces interstitiels, rejoignent la circulation sanguine et se répartissent ensuite dans l'ensemble du corps, afin de maintenir constante l'osmolalité tissulaire à des valeurs proches de 290 mOsm/Kg H2O. Enfin, elles quittent l'organisme au niveau de la peau, des poumons, du tube digestif, et surtout du rein qui est responsable, avec la prise d'eau, du maintien de la balance hydrique.
Origine des mouvements d'eau entre les différents compartiments de l'organisme
Les forces mises en jeu dans les mouvements d'eau sont pour l'essentiel des différences de pression hydrostatique ou de pression osmotique. Dans l'organisme, les différences de pression hydrostatique sont liées à la gravité, aux battements cardiaques, à la contraction des cellules musculaires, ou à la sécrétion de liquide. La pression osmotique est, elle, liée aux différences de concentrations en eau dans des compartiments séparés par une barrière épithéliale, endothéliale ou membranaire. Dans le cas des différences de pression hydrostatique, les mouvements d'eau sont de type convectifs dans des circuits offrant peu de résistance à l'écoulement. Il s'agit essentiellement du système cardio-vasculaire, du tube digestif, des sécrétions glandulaires, de la circulation du liquide céphalorachidien, de l'écoulement de l'urine le long du néphron puis vers la vessie et l'urètre. A l'inverse, les mouvements d'eau correspondant à des variations de pression osmotique sont de nature diffusifs à travers des membranes offrant souvent une résistance importante à son passage. Celle-ci est liée à la nature lipidique et hydrophobe des membranes cellulaires. On retrouve dans cette catégorie, le passage de l'eau à travers la barrière digestive, l'équilibration des cellules de l'organisme avec le milieu interstitiel, la production de liquide céphalorachidien par les plexus choroïdes ou la réabsorption rénale d'eau.
L'existence de canaux hydriques de nature protéique qui traversent la membrane cellulaire et permettent ainsi un échange rapide de molécules d'eau entre l'intérieur et l'extérieur de la cellule a été souvent évoquée. En 1970 déjà, Robert Macey avait montré que la perméabilité osmotique des globules rouges était bien supérieure à celle correspondant à une bicouche lipidique, et qu'elle était fortement réduite lorsque les cellules étaient traitées avec des agents mercuriques connus pour complexer les protéines membranaires. En 1974, l'équipe de Jacques Bourguet mettait en évidence pour la première fois, grâce à la microscopie électronique, la présence de protéines intramembranaires correspondant à des canaux hydriques sur des vessies d'amphibien dont la perméabilité osmotique était augmentée par la vasopressine. Dans les années 80, en utilisant la même approche expérimentale que celle utilisée par Macey et Farmer, Jean Pratz et collaborateurs démontraient que la présence de protéines membranaires facilitant le passage de l'eau n'était pas limitée au globule rouge, mais se retrouvait aussi dans les membranes des cellules rénales responsables de 80% de la réabsorption de l'eau filtrée par le rein.
C'est en 1991 que Peter Agre, alors à la recherche de protéines antigéniques, isolait à partir de cellules de foie fœtal un ADN complémentaire d'une protéine d'un poids moléculaire de 28 kD. L'année suivante, il démontrait que cette protéine exprimée dans des ovocytes d'un batracien, le Xénope, en augmentait la perméabilité à l'eau, et que celle-ci pouvait être inhibée par des agents mercuriques. Cette découverte fut la première mise en évidence directe d'une protéine capable de faciliter les mouvements d'eau à travers une membrane biologique. Plusieurs autres protéines de la même famille laissant passer sélectivement les molécules d'eau ont par la suite été identifiées et appelées aquaporines. A l'heure actuelle, près de 200 aquaporines ont été découvertes, aussi bien dans le règne animal que végétal. Chez l'homme, 10 aquaporines ont été répertoriées à ce jour. Elle porte le nom d'AQP suivi d'un chiffre qui correspond à leur ordre de découverte.
Les aquaporines sont des protéines membranaires d'une taille voisine de 30 kD caractérisées par 6 domaines transmembranaires et des extrémités C- et N-terminale situées dans la partie cytoplasmique de la cellule. Chaque domaine transmembranaire est formé d'une chaîne peptidique en hélice a. Elles présentent une symétrie inverse autour de deux motifs NPA chacun composé de 3 acides aminés, l'asparagine, la proline et l'alanine. Ces deux structures peptidiques s'associent pour former au sein de la bicouche lipidique une voie de passage des molécules d'eau, à l'image d'un sablier qui laisse passer les grains de sable dans sa partie la plus étroite. Les aquaporines peuvent former des tétramères dont chaque monomère correspondrait à un canal hydrique.0
AQP 0 - L'aquaporine-0 ou MIP, pour Major Intrinsic Protein, a été isolée dans l'œil en 1976 sans que sa fonction ait alors pu être établie. Elle représente plus de 60% de la totalité des protéines membranaires du cristallin et n'est exprimée que dans l'œil. Elle jouerait un rôle important dans le transport de l'eau et le maintien de la transparence du cristallin. Son expression serait corrélée avec la rétention d'eau observée dans le cristallin avec l'âge et le développement de la cataracte.
AQP1 - L'aquaporine-1 est la première à avoir été isolée et formellement identifiée comme étant un canal hydrique. Elle est sensible aux agents mercuriques qui bloquent sa perméabilité en s'associant à un résidu cystéine présent dans sa structure primaire, la cystéine 189. On la retrouve dans les globules rouges, le rein, le poumon, l'œil, les glandes salivaires, les plexus choroïdes et dans certaines cellules endothéliales. Dans le rein, elle est exprimée constitutivement dans les membranes luminales et basolatérale du tubule proximal lui assurant une très grande perméabilité osmotique, responsable de 80% de la réabsorption de l'eau filtrée au niveau glomérulaire. Cette aquaporine est également présente dans le segment grêle descendant et les vasa recta où elle joue probablement un rôle important dans les mécanismes de concentration de l'urine.
AQP2 - L'aquaporine-2 est localisée essentiellement dans le rein, au niveau des cellules principales du tubule collecteur où s'effectue la réabsorption de l'eau régulée par la vasopressine. Elle est située dans des vésicules présentes sous la membrane apicale. La stimulation des cellules par la vasopressine induit la fusion de ces vésicules avec la membrane apicale, conférant ainsi à l'ensemble de l'épithélium une perméabilité osmotique importante. Ce trafic cellulaire de l'aquaporine-2 est à la base de la régulation hormonale de la concentration urinaire. Un taux soutenu de vasopressine ou une épreuve prolongée de déshydratation augmentent l'expression du gène de l'aquaporine-2 et sa synthèse protéique.
AQP3 - L'aquaporine-3 est une des rares protéines actuellement clonées chez le mammifère qui soit à la fois perméable à l'eau et à des solutés de faible taille comme l'urée ou le glycérol. Elle a été trouvée dans plusieurs tissus comme l'estomac, l'intestin, le rein, la trachée, le cerveau, l'œil ou l'épiderme. Dans le rein, sa distribution membranaire est indépendante du taux de vasopressine, bien que son expression soit augmentée lors d'une épreuve de déshydratation. L'aquaporine-3 est impliquée dans les mécanismes de concentration de l'urine et facilite la sortie d'eau au pôle basal des cellules épithéliales du tubule collecteur.
AQP4 - L'aquaporine-4 est surtout présente dans le cerveau, et plus particulièrement dans les cellules gliales en contact avec les capillaires sanguins. Sa perméabilité hydrique n'est pas sensible aux agents mercuriques contrairement à la plupart des aquaporines. L'aquaporine-4 a aussi été localisée dans la trachée, dans l'œil et dans le rein, essentiellement dans les membranes basolatérales des cellules épithéliales. Dans le cas de la trachée et du canal collecteur rénal, elle est co-localisée avec l'aquaporine 3 dans les mêmes membranes bien que la régulation de leur expression semble différer. Là aussi, cette aquaporine contribuerait à la sortie de l'eau des cellules épithéliales.
AQP5 - L'aquaporine-5 semble être caractéristique des organes sécréteurs comme les glandes salivaires et lacrymales, les cellules épithéliales alvéolaires ainsi que celles de la cornée. Elle jouerait un rôle important dans la sécrétion de la salive et la transparence de la cornée.
AQP6 - L'aquaporine-6 a été localisée dans des vésicules intracellulaires des cellules intercalaires du tubule collecteur. En milieu acide, elle est perméable aux anions. Il est probable qu'elle intervienne dans la réabsorption transépithéliale d'eau.
AQP7 - L'aquaporine-7 a été récemment isolée à partir des testicules. Comme l'aquaporine-3, elle est perméable à l'eau, au glycérol et à l'urée. On la retrouve dans des tissus qui ne sont pas directement impliqués dans l'équilibre hydrique, tel que le cœur, le tissu adipeux ou le cerveau. Dans tous ces organes, elle pourrait intervenir dans le transport de petits solutés plutôt que dans la régulation des flux d'eau. Dans le rein, l'aquaporine-7 est présente dans la membrane luminale de la dernière partie du tubule proximal.
AQP8 - L'aquaporine-8 a aussi été clonée à partir des testicules, et retrouvée dans le pancréas, le foie, le poumon, le placenta et le côlon. Elle est pratiquement absente du rein. Selon les espèces, elle est perméable à l'urée seule, ou à l'urée et au glycérol.
AQP9 - L'aquaporine-9 a été mise en évidence dans le foie où elle laisse passer l'eau, l'urée, les polyols et les purines. Par sa séquence, elle est proche des aquaporines -3 et -7, mais éloignée de l'aquaporine-1. Son rôle physiologique serait plus en lien avec le transport de petits solutés que celui de l'eau.
Le débit urinaire dépend pour l'essentiel du gradient osmotique cortico-papillaire et de la perméabilité hydrique du tubule collecteur. L'accumulation de solutés dans l'interstitium rénal est liée au transport de solutés par la branche large ascendante et à leur recyclage à l'intérieur de la médullaire rénale par un système de contre-courant. La perméabilité du tubule collecteur est contrôlée par le taux de vasopressine, ou hormone anti-diurétique, et l'insertion de l'aquaporine-2 dans la membrane luminale des cellules principales.
Les mécanismes par lesquels l'aquaporine-2 est insérée dans la membrane plasmique des cellules du tubule collecteur sont connus dans leurs grandes lignes. La liaison de la vasopressine au récepteur V2 dissocie les protéines hétérotrimériques Gs qui lui sont associées. La sous-unité G a se lie à l'adénylyl cyclase membranaire qui est responsable d'une augmentation de la production d'AMPc par hydrolyse de l'ATP. Le taux d'AMPc intracellulaire dépend de sa production par l'adénylyl cyclase, mais aussi de sa dégradation par les phosphodiestérases. L'AMPc active à son tour une protéine kinase multimérique appelée protéine kinase A, ou PKA. Celle-ci est composée de deux sous-unités catalytiques et deux sous-unités régulatrices. Lorsque l'AMPc se lie sur les sous-unités régulatrices, les sous-unités catalytiques se dissocient sous une forme active capable de phosphoryler des protéines membranaires. Parmi celle-ci, l'aquaporine-2 est phosphorylée sur une sérine en position 256, dans la minute qui suit la stimulation du récepteur V2 par la vasopressine. Cette étape de phosphorylation est le signal d'insertion de la protéine dans la membrane plasmique. La translocation des vésicules intracellulaires contenant l'aquaporine-2 sous sa forme phosphorylée nécessite l'intégrité du cytosquelette, et plus particulièrement des microtubules qui le constituent. La dynéine et la dynactine sont deux protéines qui pourraient s'associer avec les vésicules intracellulaires et participer à leur intégration dans la membrane plasmique par l'intermédiaire des microtubules.
L'insertion d'aquaporine-2 dans la membrane luminale des cellules du tubule collecteur est réversible. Lorsque le taux circulant de vasopressine est abaissé ou lorsque l'activité du récepteur V2 est inhibée, l'aquaporine-2 est rapidement internalisée par endocytose, réduisant ainsi la perméabilité osmotique de l'épithélium.
Bien que la relation entre la quantité de canaux hydriques dans la membrane cellulaire et la perméabilité osmotique du tubule collecteur a été bien démontrée, il n'est pas exclu que la perméabilité de chaque pore hydrique puisse être modulée par des modifications biochimiques de la protéine qui le constitue. Cet effet serait toutefois mineur devant le facteur 10, ou plus, d'amplification de la perméabilité hydrique observée lors de l'insertion de ces canaux dans la membrane plasmique.
Le diabète insipide d'origine centrale se caractérise par un taux très bas, voire une absence de vasopressine circulante. L'AQP2 est faiblement exprimée dans les cellules du tubule collecteur ainsi qu'au niveau de leur membrane luminale. La polyurie et la baisse d'osmolarité urinaire correspondante peuvent être corrigées par l'administration de vasopressine qui augmente le contenu intracellulaire et apical d'AQP2.
Le diabète insipide d'origine néphrogénique se caractérise, lui, par une absence de réponse du rein à la vasopressine. La forme la plus courante est celle présentant une mutation dans le gène du récepteur V2 de la vasopressine qui le rend structurellement inactif ou non exprimé dans les membranes cellulaires. La cascade de l'AMPc ne pouvant plus être activée, l'AQP2 n'est plus présente dans la membrane apicale des cellules du tubule collecteur. Quoique plus rares, des mutations dans le gène de l'aquaporine-2, conduisant à un diabète insipide d'origine néphrogénique, ont été identifiées pour la première fois par Deen et coll..
Au-delà de la régulation rapide de la perméabilité du tubule collecteur par l'insertion d'aquaporine-2 dans la membrane apicale de la cellule, il existe une régulation à plus long terme de son expression génique. Celle-ci joue un rôle important dans un grand nombre de situations physiopathologiques correspondant au développement progressif d'un diabète insipide néphrogénique.
Une des formes de diabète insipide néphrogénique les plus courantes, liée à l'absorption de médicaments, est celle due à la prise de lithium. Elle correspond à un défaut de mobilisation de l'aquaporine-2 qui serait liée à une moindre stimulation des adénylyls cyclases par la vasopressine. De plus, l'absorption de lithium réduit de 95% le contenu intracellulaire d'aquaporine-2 dans les cellules du tubule collecteur. Ces deux phénomènes ont pour effet de diminuer considérablement la quantité d'aquaporine-2 disponible dans la membrane apicale de la cellule et de réduire la perméabilité à l'eau de la dernière partie du néphron.
L'hypokaliémie et l'hypercalcémie sont deux perturbations de l'équilibre électrolytique qui sont également associées à un diabète insipide néphrogénique, bien que le degré de polyurie soit moins important que celui observé lors d'absorption de lithium. Dans le cas de l'hypercalcémie, l'insertion de l'aquaporine-2 dans la membrane apicale et leur expression cellulaire sont affectées. Dans le cas de l'hypokaliémie, seule l'expression de l'aquaporine-2 est diminuée, l'adressage des canaux hydriques étant maintenu. De même, dans le cas d'obstruction urétrale, l'expression de l'aquaporine-2 est diminuée parallèlement à une polyurie modérée, sans modification de son adressage membranaire par la vasopressine.
Des troubles de l'équilibre hydrique s'apparentant au diabète insipide néphrogénique sont communément observés au cours du vieillissement. La capacité du rein à concentrer l'urine est diminuée avec l'âge lors d'une épreuve de déshydratation et l'administration de vasopressine exogène ne corrige pas cette perte de fonction. Cette résistance du rein à la vasopressine peut s'expliquer en partie par une perturbation de la signalisation intracellulaire liée au récepteur V2 de la vasopressine. La densité de ces récepteurs dans la médullaire rénale semble diminuer avec l'âge et la production maximale d'AMPc intracellulaire induite par l'addition de vasopressine est plus faible chez des animaux sénescents que chez les adultes. L'expression des aquaporines-1 et -4 est inchangée au cours du vieillissement, alors que celle de l'aquaporine -3 et surtout de l'aquaporine-2 est fortement diminuée dans la papille rénale. Cette diminution de l'expression de l'aquaporine-2 dans le tubule collecteur est associée à une réduction de son adressage membranaire qui pourrait expliquer une moindre perméabilité osmotique du tubule collecteur.
A l'inverse du diabète insipide néphrogénique, il existe plusieurs situations où la rétention d'eau par le rein est inappropriée, conduisant à une accumulation de liquide dans le compartiment extra vasculaire et au développement d'œdèmes.
L'insuffisance cardiaque, par exemple, est souvent liée à une augmentation de la concentration de vasopressine circulante, une rétention rénale d'eau et une hyponatrémie chronique. Dans des modèles expérimentaux qui induisent une insuffisance cardiaque après ligature des artères coronaires, l'expression de l'aquaporine-2 est augmentée aussi bien au niveau de la protéine que de ses ARN messagers. L'observation microscopique confirme l'importante localisation membranaire de cette aquaporine. Cette augmentation de l'expression de l'aquaporine-2 peut être prévenue par l'administration d'un antagoniste du récepteur V2 de la vasopressine. Il semblerait ainsi que la rétention d'eau observée lors de l'insuffisance cardiaque soit liée à une augmentation de la transcription du gène de l'aquaporine-2 sous l'influence de la vasopressine, ce qui a pour effet de perméabiliser le tubule collecteur et faciliter la réabsorption rénale d'eau.
La cirrhose hépatique est une autre situation chronique associée à une rétention importante d'eau et à une possible hyponatrémie. Tout comme dans l'insuffisance cardiaque, la synthèse de vasopressine et son taux plasmatique sont accrus ainsi que l'expression de l'aquaporine-2. La rétention d'eau est aussi prévenue par l'administration d'un antagoniste du récepteur V2. Cette stimulation de la sécrétion de vasopressine est associée à une hypovolémie fonctionnelle corrélée à une vasodilatation artérielle.
Au cours de la grossesse, à partir de la 10ème semaine, le volume d'eau corporel augmente de 6 à 8 litres, avec une diminution d'osmolalité plasmatique de l'ordre de 8 à 10 mOsm/Kg H2O. Le seuil de sécrétion de la vasopressine est réajusté à un niveau plus bas, alors que la sensibilité de la réponse à l'hormone antidiurétique est inchangée. L'expression de l'aquaporine-2 est augmentée, bien que le taux circulant de vasopressine ne soit pas modifié. Il n'est pas exclu que dans cette situation, l'ocytocine puisse jouer un rôle dans la réabsorption rénale d'eau en augmentant le niveau d'AMPc intracellulaire dans les cellules du tubule collecteur.
Bien que dans la plupart des situations de rétention rénale d'eau l'expression de l'aquaporine-2 est corrélée à une sécrétion accrue de vasopressine, un certain nombre d'expériences suggèrent que le taux circulant de vasopressine n'est pas l'unique facteur contrôlant cette expression. La restriction hydrique, par exemple, a un effet plus important sur la quantité d'AQP2 intrarénale que l'administration de vasopressine. De même, une surcharge en eau diminue l'expression d'AQP2 même en présence d'une perfusion continue de vasopressine. Parmi les paramètres susceptibles de contrôler la synthèse d'aquaporine-2, l'osmolarité intratissulaire de la papillaire rénale pourrait jouer un rôle important par l'intermédiaire de facteurs de transcription sensibles à l'osmolarité.
La restauration des pertes hydriques au cours de l'exercice rétablit la performance dégradée sous l'influence de la
déshydratation. Cette observation, déjà ancienne, a largement été retrouvée dans de nombreuses expérimentations.
Elle concerne tous les types de pratiques sportives endurantes. Les bénéfices de la réhydratation sont sensibles même
pour de faibles déshydratations (4,9,11,14). Plus la réhydratation est importante, meilleures seront les performances
cardiocirculatoires (débit sanguin, fréquence cardiaque, éjection systolique) ou thermorégulatrices (température corporelle,
débit sanguin cutané, sudation) (17,22).
Si la contribution de l'aquaporine-2 dans le contrôle de l'équilibre hydrique est relativement bien connue, celle des autres aquaporines reste à déterminer. L'aquaporine-3, par exemple, est constitutivement présente dans la membrane basolatérale des cellules du tubule collecteur et participe aussi à la réabsorption d'eau transépithéliale. Son expression est également régulée, mais pas nécessairement par les mêmes mécanismes que ceux de l'aquaporine-2. Inversement, l'aquaporine-4 présente dans la membrane basolatérale des mêmes cellules principales est très peu modifiée dans la plupart des conditions expérimentales testées jusqu'à présent. Deux nouvelles approches complémentaires sont en cours afin de mieux explorer le rôle de ces aquaporines : le développement d'inhibiteurs spécifiques et l'étude des animaux transgéniques.
A l'heure actuelle, les composés mercuriques sont les seules molécules connues pour inhiber la perméabilité unitaire de la plupart des aquaporines. La découverte de nouveaux inhibiteurs spécifiques des différentes aquaporines est l'objet de recherches intenses dans plusieurs laboratoires. L'apparition probable de ces nouvelles molécules permettra non seulement de progresser dans la connaissance des mécanismes de la régulation de l'équilibre hydrique, mais offrira aussi de nouvelles perspectives thérapeutiques.
De même, l'invalidation ou la surexpression des aquaporines chez des animaux transgéniques offre des perspectives intéressantes dans la compréhension du rôle de ces protéines membranaires. Il a ainsi été montré que des souris déficientes en aquaporine-1 sont polyuriques et ne sont plus capables de concentrer leur urine au-delà de 1000 mOsm/kg H2O lors d'une épreuve de déshydratation prolongée. La perméabilité osmotique du tubule proximal est réduite de 80% chez ces animaux et la réabsorption d'eau le long de cette structure n'est plus iso-osmotique au plasma. Il en est de même pour le segment grêle descendant. Les souris déficientes en aquaporine-4 présentent aussi un défaut de concentration de l'urine associé à une réduction de 75% de la perméabilité de tubule collecteur dans la médullaire interne. Elles présentent aussi des perturbations des compartiments liquidiens au niveau du cerveau. Les souris dépourvues d'aquaporine-5, elles, ont des sécrétions salivaires réduites. La répression des gènes de l'aquaporine-2 et -3 induit une polyurie marquée.
Enfin, l'annonce toute récente de l'identification d'une aquaporine 10 dans les testicules qui aurait une structure, une distribution tissulaire et des propriétés fonctionnelles très différentes des précédentes, laisse à penser que leur liste n'est pas encore close.
Figure 1 - Structure des aquaporines caractérisée par une partie N- et C-terminale intracellulaire, 6 domaines transmembranaires et 2 motifs NPA. Le positionnement de ces deux motifs symétriques crée une configuration spatiale favorable au passage des molécules d'eau au centre de la protéine.
Figure 2 - Distribution des aquaporines dans les différents tissus chez l'homme.
Figure 3 - Schéma d'une cellule principale du tubule collecteur rénal présentant la distribution des aquaporines -2, -3 et-4, ainsi que du récepteur V2 de la vasopressine.
Figure 4 - Immunolocalisation de l'aquaporine-2 dans les cellules du tubule collecteur de la médullaire rénale.
Figure 5 - Immunolocalisation de l'aquaporine-3 en jaune, et de l'ATPase à proton en rouge, dans les cellules du tubule collecteur de la médullaire rénale.
Table 1 - Distribution des aquaporines selon leur type et selon le tissu.
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AQP0 | |
AQP1 | |
AQP2 | |
AQP3 | |
AQP4 | |
AQP5 | |
AQP6 | |
AQP7 | |
AQP8 | |
AQP9 | | |
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Oeil | |
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+ | |
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+ | |
+ | |
+ | |
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Cerveau | |
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+ | |
+ | |
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Rein | |
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+ | |
+ | |
+ | |
+ | |
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+ | |
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Coeur | |
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+ | |
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Vaisseaux | |
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+ | |
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Globule rouge | |
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+ | |
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Estomac | |
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+ | |
+ | |
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Foie | |
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+ | |
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+ | |
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+ | |
+ | |
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Poumon | |
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+ | |
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+ | |
+ | |
+ | |
- | |
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+ | |
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Trachée | |
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+ | |
- | |
+ | |
+ | |
+ | |
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Glandes salivaires | |
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+ | |
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+ | |
+ | |
+ | |
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+ | |
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Glandes lacrymales | |
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+ | |
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Muscle squelettique | |
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Intestin grêle | |
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+ | |
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Colon | |
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+ | |
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+ | |
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Testicules | |
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+ | |
+ | |
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Peau | |
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+ | |
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Placenta | |
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+ | |
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Plexus Choroïdes | |
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+ | |
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