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Novembre 2004
OLIGO-ELEMENTS ET STRESS OXYDANT
Pr FAVIER
Professeur des Universités,
Spécialiste des oligo-éléments
Chef du Service du laboratoire de Biochimie
CHU de Grenoble
Que sont les radicaux libres et qu'est ce que le stress oxydant ?
Les métaux possèdent des capacités privilégiées d'interaction avec l'oxygène soit pour le lier soit pour lui échanger des électrons. La nature a su utiliser ces propriétés pour créer des protéines impliquées dans la respiration comme l'hémoglobine et un nombre considérable d'oxydases. Il n'est donc pas surprenant de voir les métaux traces avoir une place particulière dans les mécanismes impliquant les radicaux libres de l'oxygène dans notre organisme.
Que sont les radicaux libres et qu'est ce que le stress oxydant ?
Les radicaux libres sont des espèces chimiques (atomes ou molécules) qui possèdent un électron célibataire (ou électron non apparié).
Le champ magnétique créé par la rotation, ou spin, de cet électron n'est donc pas compensé par la rotation en sens inverse d'un électron apparié. Cette propriété rend les radicaux libres aptes à réagir avec différentes molécules, notamment lors de réactions en chaîne dont l'exemple le plus connu est celui de la peroxydation des lipides.
Ces radicaux libres de l'oxygène ou de l'azote ne sont pas uniquement toxiques, au contraire ils sont produits par divers mécanismes physiologiques afin de détruire des bactéries au sein des cellules phagocytaires ( macrophages, polynucléaires) ou pour réguler des fonctions cellulaires ( vasodilatation, prolifération, apoptose). C'est pourquoi leur toxicité ne résultera que d'un excès de ces radicaux provenant :
Ce déséquilibre entre les systèmes de défense et de production de radicaux (dite balance antioxydante) entraînant des lésions biochimiques aux macromolécules et cellules de l'organisme est appelé "stress oxydant"1.
Les dommages oxydatifs des lipides dénommés « peroxydation lipidique », perturbent le fon ctionnement des membranes, provoquent des dépôts de lipides oxydés dans les vaisseaux ou les tissus âgés et génèrent des dérivés carcinogènes. Les attaques radicalaires de l'ADN sont sources de coupure et de mort cellulaire, mais surtout de mutations carcinogènes. L'oxydation des protéines dérègle les signaux cellulaires de prolifération ou de défense, inhibe certaines enzymes et entraîne des dépôts responsables d'amyloïdose et de fibrose.
Tous ces désordres biochimiques impliquent le stress oxydant dans de très nombreuses maladies, soit comme un des facteurs déclenchant, soit comme agent causal à l’origine de complications durant leur évolution.
Les oligo-éléments participent à la défense antioxydante
La lutte contre les radicaux libres fait appel à des systèmes non enzymatiques piégeant les radicaux libres ( vitamines C, E, Q, caroténoïdes, polyphénols) et à des systèmes enzymatiques. Les oligo-éléments antioxydants sont des cofacteurs de ces enzymes : le cuivre et le zinc, le manganèse de la superoxyde dismutase (SOD) mitochondriale, le sélénium de la glutathion peroxydase. La place de ces systèmes dans la lutte contre les radicaux libres est représentée dans la figure ci dessous.
Les dismutases constituent un groupe d'enzymes capable de catalyser la réaction suivante sans consommer d'énergie ni de cofacteur :
2 O2° + 2 H+ --------> O2 + H2 O2
Il existe plusieurs enzymes à activité SOD variant par leur séquence protéique et leur cofacteurs métalliques2. Cet enzyme est présent dans la plupart des espèces au niveau du cytoplasme, sous forme d'un dimère dont chaque unité est d'un poids moléculaire de 16 000 daltons possède 1 atome de cuivre et 1 atome de zinc3.
La MnSOD située dans les mitochondries a un poids moléculaire de l'ordre de 80000 daltons. Elle comprend 4 sous-unités contenant chacune un atome de manganèse. Contrairement à la synthèse de la Cu-ZnSOD, celle de la MnSOD est inductible par certains agents. Classée parmi les "protéines de stress" elle est induite au niveau transcriptionnel chez Escherichia coli par différents composés générant l'anion superoxyde. Cette induction communique une résistance accrue envers la toxicité de l'oxygène et la mutagénicité des radicaux libres4. Chez les eucaryotes, le paraquat, le TNFa, l'augmentation de la tension en oxygène, entre autres, entraînent un accroissement de son activité5.
Les glutathion peroxydases se définissent comme des enzymes de structure très proche ayant la propriété de réduire les peroxydes. Il existe une glutathion peroxydase cytosolique, une plasmatique, une gastro-intestinale ainsi qu'une iso-enzyme réduisant directement les phospholipides oxydés la HPGPx. A la différence des catalases qui assurent la réduction du peroxyde d'hydrogène en libérant de l'oxygène, les GSH-Pxs utilisent un cofacteur : le glutathion, sur lequel elles transfèrent l'oxygène. Actuellement toutes les glutathion peroxydases connues sont des enzymes à sélénium. De nouveaux rôles pour le sélénium ont été découverts récemment : il a été montré comme étant le cofacteur de la thioredoxine réductase qui régénère une protéine soufrée : la thioredoxine, utilisée par les thioredoxines peroxydases et les enzymes réduisant les ponts disulfures des protéines comme la protéine disulfure isomérase. Une autre protéine à sélénium, la sélénoprotéine P, détruit le peroxynitrite produit par des macrophages ou des neurones stressés et qui, sans cela, peut non seulement oxyder les protéines mais aussi nitrer leurs tyrosines.
Le zinc possède une activité antioxydante par de multiples actions diffuses. Il protège surtout les protéines, particulièrement leur groupe thiols, de l'oxydation in situ catalysée par le fer.
L'activité des enzymes antioxydants est très directement dépendante de l'apport en oligo-éléments par l'alimentation. Ainsi un régime déficitaire en cuivre diminue l'activité Cu-Zn-superoxyde dismutase, un déficit en manganèse une diminution de l'activité Mn-superoxyde dismutase, un déficit en sélénium une diminution de l'activité glutathion peroxydase.
Ces constatations sont d'autant plus importantes que la population française est loin d'avoir une alimentation pléthorique en oligo-éléments. En effet les risques de déficits modérés en zinc, cuivre et sélénium sont retrouvés fréquemment tant par le calcul des apports alimentaires que par la mesure du statut biologique. Seul l'apport de manganèse couvre largement les besoins. Ces déficits d'apports en oligo-éléments antioxydants sont encore plus fréquents chez le sujet âgé, surtout lorsqu'il vit en institution.
Les oligo-éléments peuvent devenir prooxydants à des doses excessives
Les métaux toxiques (chrome, vanadium mais aussi le cuivre et le fer libres) qui existent en quantité accrue lors de surcharges générales ou localisées, génèrent des radicaux hydroxyles très réactifs, à partir de l'espèce peu réactive H2O2, par une réaction appelée réaction de Fenton. Les particules inhalées, type amiante ou silice, sont elles-mêmes des sources de radicaux libres car elles exacerbent la phagocytose, mais aussi du fait que leur surface est tapissée de fer adsorbé.
Il est à noter que le fer ne peut donner cette réaction de Fenton que lorsqu'il est libre, c'est à dire
non lié aux protéines comme la transferrine non saturée ou la ferritine. Le rôle du fer "libre",
quelle que soit sa nature, apparaît comme particulièrement important dans la genèse de pathologies
oxydatives et de nombreux travaux sur ce sujet ont été réalisés par l'équipe de Gutteridge.
Ce fer pourrait provenir d'un relargage des microsomes, mais aussi de la ferritine sous l'action d'un certain nombre de
dérivés pouvant subir des mécanismes de « redox cycling » (adriamycine, paraquat pyrimidines,
acide dialurique, divicine, isouramil...).
Le fer peut par ailleurs générer des radicaux libres lorsqu'il est sous forme réduite anormale dans
des hémoprotéines (méthémoglobine, méthémyoglobine).
Le fer favorise la carcinogenèse par de nombreux mécanismes liés au stress oxydant, les uns directs par oxydation des lipides et de l'ADN, les autres indirects par activation de gènes ou d'enzymes antioxydants.
Toutefois, l'organisme semble réagir lors d'une agression radicalaire en rendant ce fer dangereux moins accessible. Pour cela, il dispose d'un système de contrôle des gènes de la ferritine et du récepteur de la transferrine appelé « iron-switch », ainsi que d'une enzyme, l'héme oxygénase, détruisant les formes héminiques anormales. L'existence de ces systèmes protéiques fait dire à DE SOUSA que le fer de l'organisme est sous "haute surveillance". Par ailleurs le zinc semble avoir une action antagoniste du fer au niveau de la réaction de Fenton, cet oligo-éléments exerçant, de plus, une action antagoniste de l'absorption du fer.
Cet effet toxique d'un excès de fer va être retrouvé avec un excès de cuivre qui passera d'un rôle antioxydant à un rôle prooxydant. Le zinc, de même que le manganèse ou le sélénium, peut lui aussi produire un effet prooxydant en cas de surcharge ou d'apport exagéré. Ces effets paradoxaux doivent rendre prudent dans les supplémentations ou l'enrichissement des aliments qui doivent se faire avec des doses modérées et adaptées.
Les carences en certains oligo-éléments sont à l'origine de maladies liées au stress oxydant
Le stress oxydant est impliqué dans de très nombreuses maladies qui s'accompagnent aussi d'un déficit en oligo-éléments27. La multiplicité des conséquences médicales de ce stress ne doit pas nous surprendre car il sera, selon les maladies, localisé à un tissu et à des types cellulaires particuliers, mettra en jeu des espèces radicalaires différentes et sera associé à d'autres facteurs variables et à des anomalies génétiques spécifiques d'un individu.
Par la création de molécules biologiques anormales et la surexpression de certains gênes, le stress oxydant est la cause initiale essentielle de plusieurs maladies : cancer, cataracte, sclérose latérale amyotrophique, syndrome de détresse pulmonaire aigu, œdème pulmonaire, vieillissement accéléré. Ainsi les relations entre stress oxydant et cancer s'avèrent très étroites; les radicaux libres intervenant dans l'activation des pro-carcinogènes en carcinogènes28, créant les lésions de l'ADN, amplifiant les signaux de prolifération et inhibant les anti-oncogènes comme le p53.
Mais il est aussi un des facteurs potentialisant lors de la survenue de maladies plurifactorielles telles le diabète, la maladie d'Alzheimer, les rhumatismes et les maladies cardio-vasculaires. Dans la genèse de la plaque d'athérome, l'oxydation des LDL est un des phénomènes clefs transformant les monocytes en cellules spumeuses29.Le rôle du stress oxydant dans la mise en route d'autres facteurs de risque est loin d'être négligeable :
Enfin dans certaines maladies la cause initiale ne met pas en jeu un processus radicalaire, mais la survenue secondaire de ce stress vient aggraver le processus initial. Un exemple caractéristique de cette situation est le SIDA ou le processus initial est l'infection virale, mais ou le virus induit un stress oxydant en réprimant le gène de la superoxyde dismutase et de la glutathion peroxydase facilitant la mort des T lymphocytes par apoptose31. Dans de nombreuses autres situations aiguës ou d'infections, la diminution des capacités antioxydantes facilitant le stress oxydant, va abaisser les défenses immunitaires. Ainsi chez des malades de réanimation la diminution de l’activité glutathion peroxydase et l'augmentation des peroxydes sont des indicateurs pronostiques d'une mauvaise évolution32.
Le cancer est favorisé par les métaux oxydants non seulement sur les modèles de carcinogenèse expérimentale animale, mais aussi chez l'homme. De nombreuses études humaines associent un excès de fer avec un risque de cancer colorectal33. Un lien statistique entre l'apparition de cancer du colon et un statut élevé en fer est retrouvé chez 3.355 américains, de même qu'avec l'apport quotidien en fer34 , mesuré 4 ans au préalable. Dans cette étude, les femmes ayant une saturation de la transferrine supérieure à 36,8% ont un risque 1,5 fois plus élevé de développer un cancer. Une autre étude cas-contrôle rétrospective sur 8 ans analyse 270 cas masculins et 145 cas féminins de cancer rectal et retrouve un lien chez les hommes avec l'apport alimentaire en fer35. Enfin une étude retrouve un lien linéaire entre la concentration sérique en ferritine et le risque d'adénomes du colon chez des militaires américains36.
