Novembre 2004

HYDRATATION, REIN ET VIEILLISSEMENT
Pr Muriel RAINFRAY
Service de Médecine Interne, Centre de Gériatrie Henri Choussat, Bordeaux
Dr Bruno CORMAN
Service de Biologie Cellulaire, CEA/Saclay, Gif-sur-Yvette.

Introduction Hydratation, rein et viellissement Pour conclure

Introduction

L'équilibre hydrique de l'organisme est directement lié à la balance entre les apports et les pertes en eau. Les apports proviennent de la quantité de liquide ingérée ainsi que de l'eau contenue dans les aliments. Les pertes sont dues à la respiration, la transpiration, l'évaporation cutanée, les selles et l'urine. Toute modification de ces paramètres avec l'âge peut conduire à un déséquilibre qui se traduira par une surcharge hydrique ou une déshydratation.

Les apports en eau :

La prise de liquide est contrôlée par la soif dont le principal stimulus est l'élévation de l'osmolarité plasmatique. Il semblerait que le seuil de déclenchement de la soif s'élève avec l'âge, et que les besoins en liquide soient en général sous-estimés par l'individu. Cette particularité peut conduire à une déshydratation chronique, qui sera ou non compensée par d'autres systèmes de régulation.

Les pertes en eau :

• Les pertes d'eau liées à la respiration ou la régulation thermique de l'organisme varient selon les conditions environnementales. Toutefois, elles ne peuvent pas contribuer à la régulation de l'équilibre hydrique, obéissant à d'autres contraintes que le maintien de la composition du milieu intérieur.
• Le rein, par contre, joue un rôle majeur dans la régulation du bilan de l'eau du fait de sa capacité à concentrer et diluer les urines. Face à une prise d'eau ou une perte de sel trop importante entraînant une hypoosmolarité plasmatique, le rein élimine une urine hypotonique dont la concentration ou osmolarité est inférieure à celle du milieu intérieur. Face à une déshydratation, il produit une urine hypertonique dont l'osmolarité est supérieure à celle du plasma.

Hydratation, rein et viellissement

Le contrôle du volume et de la composition urinaire résulte de l'intégration de plusieurs étapes dont chacune peut être modifiée avec l'âge.

La première étape est glomérulaire :

Le sang est continuellement filtré par les deux reins à concurrence de 180 litres par jour en moyenne. L'ultra-filtrat glomérulaire, ou urine primitive, a une composition en eau et électrolytes analogue à celle du plasma mais est dépourvue de protéines.
La filtration glomérulaire, mesurée par la clairance de la créatinine, représente la principale fonction rénale et dépend du nombre de néphrons fonctionnels. Ce nombre de néphrons, proche de 1.2 million par rein chez l'homme, diminue souvent, mais pas obligatoirement, avec l'âge. Il est habituel à 80 ans d'avoir environ 20% de néphrons scléreux non fonctionnels, ce qui ne retentit pas forcément sur la fonction rénale. Selon l'importance de cette réduction néphronique, la filtration glomérulaire est maintenue dans des limites considérées comme normales ou réduite de façon significative.

Les études transversales mettent en évidence une diminution progressive de la fonction rénale avec l'âge qui passe de 140 ml/mn/1.73m² à 20 ans à 80 ml/mn/1.73m² à 80 ans, mais elles sont biaisées par un effet " cohorte ". Les études longitudinales mettent en évidence de grandes variations individuelles. Dans l'étude de Baltimore la filtration glomérulaire d'individus d'âges différents a été mesurée à intervalles réguliers durant plus de vingt ans. L'analyse des résultats montre que les personnes ayant participé à cette étude se répartissent en trois groupes d'importance égale : - un premier groupe dont la filtration rénale diminue régulièrement et de façon marquée dès 40 ans. - un second groupe présentant une faible diminution de filtration au cours du temps.
- et enfin, un troisième groupe dont la filtration glomérulaire était inchangée jusqu'aux âges les plus avancés. Cette réduction néphronique est en rapport avec une sclérose glomérulaire liée à l'âge, aux séquelles de maladies rénales antérieures passées inaperçues, ou aux conséquences du diabète, de l'HTA ou encore d'une obésité.

D'une manière générale, la taille et le poids des reins diminuent avec l'âge, cette diminution se faisant aux dépends du parenchyme qui s'amincit alors que la graisse péri sinusale augmente. Sur les coupes transversales du scanner, les reins ont un aspect en galette.

Lorsqu'il s'agit d'éliminer un excès d'eau suite à une surcharge hydrique, une diminution de la filtration glomérulaire avec l'âge peut contribuer à un retard de son excrétion urinaire. Son impact peut aussi être significatif dans le cas d'une déshydratation si la filtration individuelle des néphrons restant est augmentée, accélérant alors le débit tubulaire.

La deuxième étape est tubulaire :

70 à 80% de l'urine primitive est réabsorbée le long du tubule proximal. Ce transport d'eau et d'électrolytes se fait grâce à la présence d'aquaporines, ou canaux hydriques, présentes dans les membranes des cellules constituant cette structure tubulaire. Les études expérimentales réalisées chez l'animal montrent que ni l'expression de ces aquaporines, ni la perméabilité à l'eau des membranes cellulaires, ni les flux d'eau transépithéliaux le long du tubule proximal, ne sont altérés au cours du vieillissement. Il est probable que chez l'homme cette réabsorption proximale est proportionnelle à la masse rénale fonctionnelle et à la filtration glomérulaire, sauf dans le cas d'une réduction néphronique sévère ou lors d'atrophie des cellules épithéliales.

La concentration de l'urine :

La concentration de l'urine dans la partie la plus distale du néphron dépend de deux paramètres principaux : le gradient cortico-papillaire qui s'installe entre le cortex et la médullaire rénale en cas d'anti-diurèse et la perméabilité à l'eau du tubule collecteur, elle-même contrôlée par une hormone neuro-hypophysaire, la vasopressine ou hormone anti-diurétique (ADH).

le gradient cortico-papillaire :

La création du gradient corticopapillaire s'effectue grâce aux échanges à contre-courant de sodium, de chlore et d'urée entre les deux branches ascendante et descendante de l'anse de Henlé. Au maximum, l'osmolarité de la papille atteint 1200 mosm/l alors que celle du cortex est de 300mosm/l comme dans la circulation générale.

La création de ce gradient est indispensable à la réabsorption de l'eau dans le tube collecteur sous l'influence de l'ADH.

Les modifications anatomiques des vaisseaux de la médullaire (vasa recta) avec l'âge sont responsables d'un plus faible gradient. Les traitements par diurétiques de l'anse, en diminuant la réabsorption de sodium à l'extrémité supérieure de la branche ascendante de l'anse de Henlé, le perturbent également. C'est dans le tube collecteur que s'effectue la partie la plus importante de la réabsorption de l'eau sous l'effet de l'ADH, en suivant le gradient de concentration cortico-papillaire.

La vasopressine ou hormone anti-diurétique :

C'est une hormone peptidique synthétisée dans l'hypothalamus, stockée dans la post-hypophyse et libérée dans le circulation sanguine. Elle se lie dans le rein à un récepteur membranaire de type V2 couplé à la voie de signalisation de l'AMPc. La libération de vasopressine dans le sang est provoquée par une élévation de l'osmolarité du milieu intérieur. Inversement, son taux plasmatique est diminué lors d'une surcharge hydrique et une augmentation du volume plasmatique.

Avec l'âge, la capacité maximale de concentration urinaire est réduite tout comme la capacité à éliminer une surcharge hydrique. Ceci est mis en évidence lors des épreuves de concentration des urines : après une diète hydrique de 12 heures, l'osmolarité urinaire maximale est de 1200 mosm/l chez un sujet jeune, elle n'est plus que de 800 mosm/l chez le sujet âgé. Les capacités de concentration de l'urine sont par ailleurs très vite perturbées par la réduction néphronique. La capacité de dilution des urines est moins perturbée avec l'âge. Chez un sujet jeune, 80% d'une charge hydrique de 15ml/kg est éliminée dans les 4 heures suivant son ingestion. Chez les sujets âgés, la charge hydrique est éliminée plus lentement en 6 à 8 heures.
Ces perturbations pourraient s'expliquer par une sécrétion inappropriée de vasopressine, insuffisante en cas de déshydratation ou trop élevée en cas de surcharge hydrique. Les mesures de taux circulants de vasopressine à différents âges et dans plusieurs situations expérimentales ne semblent pas confirmer cette hypothèse. La sécrétion d'ADH en réponse à une élévation de l'osmolarité plasmatique ou une hypovolémie est plus rapide et importante chez le sujet âgé que chez l'adulte. Des expériences faites chez l'animal dans des conditions sévères de déshydratation confirment la libération appropriée de vasopresssine, bien que la capacité maximale de concentration urinaire soit diminuée avec l'âge dans ces modèles.

Cette hypothèse avait été formulée avant même le développement des dosages plasmatiques de vasopressine par des auteurs qui avaient montré que l'administration intraveineuse d'extraits hypothalamiques induisaient une concentration urinaire moindre chez les sujets âgés que chez des individus plus jeunes.
Une résistance rénale à l'action de la vasopressine peut s'expliquer par différents mécanismes. L'action de la vasopressine s'exerce par l'intermédiaire de récepteurs membranaires de type V2, de la stimulation d'une cyclase, de la génération d'AMPc intracellulaire, de l'activation d'une protéine kinase et de la fusion de vésicules subapicales conduisant à l'intégration d'aquaporines 2 dans la membrane des cellules du tubule collecteur. C'est la densité de ces canaux hydriques qui conditionne la perméabilité à l'eau de cette structure tubulaire et permet de concentrer l'urine en utilisant le gradient cortico-papillaire créé par le transport de solutés le long de l'anse de Henlé. Chacune de ces étapes peut être altérée au cours du vieillissement et concourir aux troubles de concentration rénaux observés avec l'âge. Ces mécanismes de résistance rénale à la vasopressine ont pu être disséqués à l'aide de modèles expérimentaux, grâce aux progrès récents de la biologie moléculaire.
Une diminution du nombre de récepteur V2 de la vasopressine à la surface de la cellule pourrait expliquer une perte de réponse à cette hormone. Il semblerait que cette hypothèse ne puisse expliquer les phénomènes de résistance observés puisque la densité des récepteurs V2 est en large excès dans les cellules du tubule collecteur et que la diminution du nombre de sites de liaison de l'hormone, lorsqu'elle existe, reste mineure. Une désensibilisation chronique de ces récepteurs pourraient aussi minorer l'action de la vasopressine. Certaines études montrent en effet qu'à des concentrations induisant une stimulation maximale, la vasopressine générerait moins d'AMPc dans les cellules rénales prélevées chez des animaux sénescents que chez des sujets plus jeunes. D'autres travaux, par contre, montrent que, pour des concentrations de vasopressine proches des valeurs physiologiques, le taux intracellulaire d'AMPc est inchangé au cours du vieillissement. Plus intéressant est la détermination du contenu intracellulaire d'aquaporine 2 et son adressage à la membrane apicale de la cellule du tubule collecteur. L'expression de ces canaux hydriques, qui dépend en grande partie de la vasopressine, serait considérablement réduite avec l'âge et leur présence dans les membranes cellulaires extrêmement discrète. La conséquence attendue de cette réduction du nombre de canaux hydriques serait une diminution de la perméabilité à l'eau de la partie la plus distale du néphron. Celle-ci serait alors responsable d'une équilibration incomplète de l'urine définitive avec la gradient cortico-papillaire et par voie de conséquence d'une perte de pouvoir de concentration rénale.

Pour conclure

La mise en évidence de ces mécanismes biologiques ne doit pas occulter les très grandes différences individuelles concernant le vieillissement rénal :

• Un sujet ayant un nombre de néphrons et une filtration glomérulaire inchangés ou faiblement diminués avec l'âge présentera vraisemblablement peu de modification dans sa capacité à éliminer une surcharge hydrique. Inversement, la diminution de pouvoir de concentration du rein aura un faible impact sur le maintien de la balance hydrique en dehors des conditions de déshydratation sévères.
• A l'inverse, un sujet dont la masse rénale fonctionnelle est fortement réduite, présentant une réduction néphronique importante accompagnée par une chute de filtration glomérulaire, verra sa capacité à faire face à des perturbations de l'équilibre hydrique fortement diminuée.

L'exposition à des situations extrêmes ou à des périodes de déshydratation chronique peut ainsi être gravement préjudiciable à des personnes âgées, alors que face au même environnement, un sujet jeune saura mieux s'adapter. Couplés à une altération de la sensation de soif, ces troubles de la fonction rénale lié à l'âge doivent conduire à des règles de prudence dans le contrôle des apports hydriques et l'exposition aux situations où les pertes extra-rénales d'eau sont importantes : chaleur excessive, fièvre, troubles digestifs et surtout traitements diurétiques prolongés. Chez les patients ayant des troubles neurologiques comme des séquelles d'accident vasculaire cérébral ou des maladies d'Alzheimer, la perte de la régulation centrale de la sécrétion d'ADH et la perte de la sensation de soif sont responsables de tableaux d'intense déshydratation intra-cellulaire avec hypernatrémie.