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Décembre 2005
FER ET RISQUE DE CANCER
Serge HERCBERG
U557 Inserm (UMR Inserm/Inra/Cnam), Paris 13
Centre de Recherche en Nutrition Humaine/CNAM, 5 rue Vertbois, F-75003 Paris
FER ET RISQUE DE CANCER
Serge HERCBERG
U557 Inserm (UMR Inserm/Inra/Cnam), Paris 13
Centre de Recherche en Nutrition Humaine/CNAM, 5 rue Vertbois, F-75003 Paris
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Il a été suggéré que du fait de ses propriétés pro-oxydantes, le fer pourrait jouer un rôle important dans le risque de cancers. (1). Divers travaux expérimentaux indiquent, en effet, que des réserves importantes en fer sont susceptibles d’induire un stress oxydatif du fait de la capacité du fer à catalyser les réactions d’Haber-Weiss et de Fenton (production du radical hydroxyl et du péroxyde d’hydrogène) (2). Ces espèces radicalaires sont considérées comme très toxiques et responsables de dommages majeurs au niveau cellulaire (au niveau des protéines, des lipides, de l’ADN ...) (3) qui interviennent dans la cancérogenèse (4,5).
Les résultats des études épidémiologiques sur les relations entre le statut en fer et le risque de cancer fournissent des données contradictoires (1). Un certain nombre d’études ont montré que les réserves en fer (évaluées par différents biomarqueurs) ou les apports alimentaires en fer sont positivement associés au risque de cancer. Mais un certain nombre d’études n’ont pas confirmé cette association. Cette apparente contradiction dans les résultats des études épidémiologiques peut s’expliquer par la variabilité des méthodes d’enquête alimentaire ou d’évaluation du statut en fer, les populations étudiées et les critères de jugement retenus (types de cancer, lésions prénéoplasiques,…). La plupart des études a porté sur le cancer du colon, bien que d’autres sites semblent de grand intérêt, et elles ont le plus souvent été réalisées en Amérique du Nord ou dans les pays scandinaves, dans des contextes où les suppléments en fer et les aliments enrichis en fer sont largement utilisés.
Des études prospectives anciennes ont retrouvé un risqué plus élevé de cancers tous sites confondus, ou de certaines localisations spécifiques (colon, rectum, poumon), chez les sujets ayant les coefficients de saturation de la transferrine, les taux de fer sérique ou les niveaux d’hémoglobine les plus élevés (6-10). Mais un certain nombre d’études ne retrouvent pas cette relation (11,12), voire même observent une relation inverse dans le cas du cancer de l’estomac (9). Mais les indicateurs biologiques d’évaluation du statut en fer utilisés dans ces études sont considérés comme peu spécifiques et peu sensibles.
Les études les plus récentes s’appuient sur le dosage de la ferritine sérique, qui est considérée comme un bon indicateur du statut en fer, car reflétant l’état des réserves en fer de l’organisme (13). Deux études cas-témoins ont retrouvé une augmentation significative du risque d’adénome (marqueurs intermédiaires du cancer colorectal) chez les sujets présentant à l’inclusion des taux de ferritine sérique les plus élevés (14,15). Cependant une de ces études (14) peut être considérée comme biaisée par le mode de recrutement des participants: les sujets témoins ont été recrutés parmi les sujets subissant une colonoscopie du fait d’un test de recherche du sang dans les selles qui s’était avéré positif. Ces « témoins » pourraient avoir des taux plus bas de ferritine sérique du fait de leur saignement occulte, par rapport aux « cas » d’adénome qui ne présentent pas ce symptôme. Dans l’autre étude trouvant une association, celle–ci n’est positive que par rapport au second quartile utilisé comme groupe de référence (15). Une troisième étude cas-témoins incluant des sujets chez qui un adénome a été retiré dans les 3 mois précédent la mesure de la ferritine sérique, a montré une augmentation modeste non significative de la récurrence des adénomes chez les sujets dont le taux de ferritine sérique était supérieur à 70 µg/L par rapport à ceux dont la ferritinémie était plus faible (16). Cet effet semble plus prononcé chez les femmes que chez les hommes.
Concernant les relations entre les réserves en fer et les cancers proprement dits, une étude prospective a trouvé que les niveaux élevés de ferritine sérique à l’entrée de l’étude, étaient significativement associés à un risqué plus élevé de carcinomes primaires hépato-cellulaires (17) ; le risque était particulièrement plus élevé pendant les 3 premières années de suivi. Pour le cancer colorectal, une étude n’a pas montré de différence significative des niveaux de ferritine sérique entre les sujets atteints ou non (18). Mais à l’inverse, plusieurs études (cas-témoins nichées dans des études prospectives ou études transversales), ont retrouvé une association inverse et significative entre le taux de ferritine sérique et le risque de cancer colorectal (12), de la prostate (19), de l’estomac (20,21) et, de façon non significative, le cancer rénal (22). Pour le cancer de l’estomac, une explication serait que de faibles réserves en fer témoigneraient d’un cancer occulte à un stade précoce.
En ce qui concerne les études s’intéressant aux relations entre les apports alimentaires en fer et le risque de cancer, les plus nombreuses portent sur le cancer colorectal. Les résultats sont particulièrement contradictoires. Certaines études n’on pas trouvé de relations ou ont observé une relation inverse (16, 23-28), d’autres ont décrits une relation positive (6,7,12,39,30). Une étude a démontré une relation en U entre les apports de fer et le risque de polype colorectal (15). Les groupes de sujets avec les apports les plus faibles et les plus élevés (quintiles extrêmes) avaient un risque plus élevé de polype. Récemment en Italie, une étude a démontré, sur un large échantillon de femmes suivies pendant 15 ans (31), que les apports alimentaires en fer héminique (apporté par les viandes, volailles et poissons) étaient associés de cancer du colon proximal, notamment chez les consommateurs d’alcool. Une autre étude (32) n’a pas retrouvé d’associations entre le fer alimentaire et le cancer de la vessie.
En France, dans le cadre de la cohorte SU.VI.MAX (33), a été évaluée la relation entre le statut en fer évalué à l’inclusion, chez plus de 10 000 sujets d’âge mur suivis prospectivement pendant 7,5 années, et le risque de cancer suivis. Le statut en fer à l’inclusion n’est pas associé à un risque accru de cancers, tous sites confondus, chez l’homme; chez les femmes présentant un taux sérique de ferritine supérieur à 160 µg/L le risque de cancer est significativement augmenté (OR=1,88, intervalle de confiance à 95 % : 1,05-3,35). Aucune association n’est retrouvée avec la transferrine sérique dans les deux sexes. Les apports alimentaires en fer ne sont pas associés avec le risque de cancer. Ces résultats suggèrent que le statut en fer n’est pas prédictif du risque de cancer chez l’homme, mais que des valeurs de ferritine sérique supérieur à 160 µg/L chez les femmes, peuvent être associées à un risque plus élevé de cancer.
Au total, bien que le fer soit impliqué in vitro dans la génération de radicaux libres, les données épidémiologiques sur les relations entre fer et cancer ne sont pas cohérentes. Après ajustement pour les facteurs de confusion, les données épidémiologiques disponibles ne semblent pas soutenir la théorie sur le rôle du fer dans le risque de cancer chez l’homme, mais n’exclue pas un effet délétère potentiel de réserves en fer très élevées chez les femmes.
Les résultats des études épidémiologiques sur les relations entre le statut en fer et le risque de cancer fournissent des données contradictoires (1). Un certain nombre d’études ont montré que les réserves en fer (évaluées par différents biomarqueurs) ou les apports alimentaires en fer sont positivement associés au risque de cancer. Mais un certain nombre d’études n’ont pas confirmé cette association. Cette apparente contradiction dans les résultats des études épidémiologiques peut s’expliquer par la variabilité des méthodes d’enquête alimentaire ou d’évaluation du statut en fer, les populations étudiées et les critères de jugement retenus (types de cancer, lésions prénéoplasiques,…). La plupart des études a porté sur le cancer du colon, bien que d’autres sites semblent de grand intérêt, et elles ont le plus souvent été réalisées en Amérique du Nord ou dans les pays scandinaves, dans des contextes où les suppléments en fer et les aliments enrichis en fer sont largement utilisés.
Des études prospectives anciennes ont retrouvé un risqué plus élevé de cancers tous sites confondus, ou de certaines localisations spécifiques (colon, rectum, poumon), chez les sujets ayant les coefficients de saturation de la transferrine, les taux de fer sérique ou les niveaux d’hémoglobine les plus élevés (6-10). Mais un certain nombre d’études ne retrouvent pas cette relation (11,12), voire même observent une relation inverse dans le cas du cancer de l’estomac (9). Mais les indicateurs biologiques d’évaluation du statut en fer utilisés dans ces études sont considérés comme peu spécifiques et peu sensibles.
Les études les plus récentes s’appuient sur le dosage de la ferritine sérique, qui est considérée comme un bon indicateur du statut en fer, car reflétant l’état des réserves en fer de l’organisme (13). Deux études cas-témoins ont retrouvé une augmentation significative du risque d’adénome (marqueurs intermédiaires du cancer colorectal) chez les sujets présentant à l’inclusion des taux de ferritine sérique les plus élevés (14,15). Cependant une de ces études (14) peut être considérée comme biaisée par le mode de recrutement des participants: les sujets témoins ont été recrutés parmi les sujets subissant une colonoscopie du fait d’un test de recherche du sang dans les selles qui s’était avéré positif. Ces « témoins » pourraient avoir des taux plus bas de ferritine sérique du fait de leur saignement occulte, par rapport aux « cas » d’adénome qui ne présentent pas ce symptôme. Dans l’autre étude trouvant une association, celle–ci n’est positive que par rapport au second quartile utilisé comme groupe de référence (15). Une troisième étude cas-témoins incluant des sujets chez qui un adénome a été retiré dans les 3 mois précédent la mesure de la ferritine sérique, a montré une augmentation modeste non significative de la récurrence des adénomes chez les sujets dont le taux de ferritine sérique était supérieur à 70 µg/L par rapport à ceux dont la ferritinémie était plus faible (16). Cet effet semble plus prononcé chez les femmes que chez les hommes.
Concernant les relations entre les réserves en fer et les cancers proprement dits, une étude prospective a trouvé que les niveaux élevés de ferritine sérique à l’entrée de l’étude, étaient significativement associés à un risqué plus élevé de carcinomes primaires hépato-cellulaires (17) ; le risque était particulièrement plus élevé pendant les 3 premières années de suivi. Pour le cancer colorectal, une étude n’a pas montré de différence significative des niveaux de ferritine sérique entre les sujets atteints ou non (18). Mais à l’inverse, plusieurs études (cas-témoins nichées dans des études prospectives ou études transversales), ont retrouvé une association inverse et significative entre le taux de ferritine sérique et le risque de cancer colorectal (12), de la prostate (19), de l’estomac (20,21) et, de façon non significative, le cancer rénal (22). Pour le cancer de l’estomac, une explication serait que de faibles réserves en fer témoigneraient d’un cancer occulte à un stade précoce.
En ce qui concerne les études s’intéressant aux relations entre les apports alimentaires en fer et le risque de cancer, les plus nombreuses portent sur le cancer colorectal. Les résultats sont particulièrement contradictoires. Certaines études n’on pas trouvé de relations ou ont observé une relation inverse (16, 23-28), d’autres ont décrits une relation positive (6,7,12,39,30). Une étude a démontré une relation en U entre les apports de fer et le risque de polype colorectal (15). Les groupes de sujets avec les apports les plus faibles et les plus élevés (quintiles extrêmes) avaient un risque plus élevé de polype. Récemment en Italie, une étude a démontré, sur un large échantillon de femmes suivies pendant 15 ans (31), que les apports alimentaires en fer héminique (apporté par les viandes, volailles et poissons) étaient associés de cancer du colon proximal, notamment chez les consommateurs d’alcool. Une autre étude (32) n’a pas retrouvé d’associations entre le fer alimentaire et le cancer de la vessie.
En France, dans le cadre de la cohorte SU.VI.MAX (33), a été évaluée la relation entre le statut en fer évalué à l’inclusion, chez plus de 10 000 sujets d’âge mur suivis prospectivement pendant 7,5 années, et le risque de cancer suivis. Le statut en fer à l’inclusion n’est pas associé à un risque accru de cancers, tous sites confondus, chez l’homme; chez les femmes présentant un taux sérique de ferritine supérieur à 160 µg/L le risque de cancer est significativement augmenté (OR=1,88, intervalle de confiance à 95 % : 1,05-3,35). Aucune association n’est retrouvée avec la transferrine sérique dans les deux sexes. Les apports alimentaires en fer ne sont pas associés avec le risque de cancer. Ces résultats suggèrent que le statut en fer n’est pas prédictif du risque de cancer chez l’homme, mais que des valeurs de ferritine sérique supérieur à 160 µg/L chez les femmes, peuvent être associées à un risque plus élevé de cancer.
Au total, bien que le fer soit impliqué in vitro dans la génération de radicaux libres, les données épidémiologiques sur les relations entre fer et cancer ne sont pas cohérentes. Après ajustement pour les facteurs de confusion, les données épidémiologiques disponibles ne semblent pas soutenir la théorie sur le rôle du fer dans le risque de cancer chez l’homme, mais n’exclue pas un effet délétère potentiel de réserves en fer très élevées chez les femmes.
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